陈凯先的科技成就

1．计算机辅助药物分子设计的方法研究先后发展了适用于较大分子体系的从头计算技术等多种理论计算方法。还进一步针对药物设计的一些重要环节，多方面发展了药物设计的理论方法，包括：提出了分子周围疏水作用力场三维分布的数学模型，阐明了药物——受体结合过程中疏水性质的影响；建立了药物分子构象研究的新方法，包括药物分子的溶液构象搜寻方法和药物分子活性构象的搜寻方法；在分子力场分析法和构象叠合的基础上，提出了两种新的药效基团搜寻方法，提高了药效基团搜寻的效率和可靠性；研究了利用计算机建立具有结构多样性的分子库、并进行模拟筛选（通过与受体“对接”）的方法，在计算机模拟“组合化学”这一前沿的研究方向上显示了良好的前景。
2．从分子和亚分子水平探索药物作用的机制和构效关系的规律开展了抗肿瘤药物与核酸相互作用的理论研究。研究的药物包括具有抗肿瘤活性的嵌插型抗生素等多种类型的二十余种药物，有十余篇论文发表在国外重要学术刊物上，被广为引用。尤其在柔红霉素的研究中，首次提出该类药物对DNA碱基序列产生选择性的分子机制，指出这种选择性不是在两对碱基的水平上而是至少必须在三对碱基的水平上才能表达，并预测了它与DNA结合的最佳碱基顺序。论文发表后，英国剑桥大学和美国密西西比医学中心大学的科学家进行实验加以核对，结果完全证实论文的结论和预测。开展了多环芳烃最终致癌物的致癌活性与立体构型关系的研究。研究结果指出：其致癌活性主要取决于它的两个醇羟基的构型，醇羟基处于平伏键将导致很强的致癌活性，并从分子静电势的特征对此作了解释。这一工作在国际会议上作大会报告。此外，在若干抗肿瘤药物的构效关系研究中，根据化合物构象分析和药效基团搜寻的结果，建立了三维定量构效关系的模型，以此为指导进行化合物分子结构改造的设计。
3．基于药物与受体三维结构的合理药物设计研究在药物和受体（蛋白质、核酸……）三维结构基础上的计算机辅助药物分子设计研究，是国际上引人注目、发展很快的领域。左旋氧氟沙星是优良的喹诺酮类抗菌药物。采用CoMFA方法对该化合物的类似物进行三维定量构效关系研究，预测了高活性化合物的结构要求。在此基础上，设计了一些新化合物。经合成和药理测试，发现其中3个新化合物对一些重要致病菌的抑制活性超过氧氟沙星。现已申请专利。银杏内酯已被用作心血管药物。和有关课题组合作对银杏内酯类化合物进行了三维定量构效关系分析，提出了银杏内酯作用受体的假想模型，设计了新的银杏内酯类似物。经合成与药理测试，发现所设计的化合物中有两个比银杏内酯的活性提高2至4倍。阿片和多巴胺两类受体是国际研究的热点，其三维结构至今还未能用实验方法测定。我们用同源蛋白模建方法构建了阿片μ-和δ-受体及多巴胺D1和D2受体的三维结构，从电子结构层次研究了这些受体的激动剂或阻滞剂的作用机理，提出了受体的作用位点和药物的药效基团。同时，在离子通道分子模拟方面的研究工作成功地解释了通道离子选择性和通道调控药物的作用机制。这些工作为受体研究和分子设计提供了有价值的基础。此外，还开展了石蒜内铵类抗肿瘤药物、凝血酶小分子抑制剂和石杉碱甲类乙酰胆碱酯酶抑制剂的分子设计研究，并成功地用2D——NMR技术直接测定药物——核酸复合物的溶液构象。