薛崇简生年不详,当在唐高宗开耀元年(681年)至垂拱四年(688年)间,为太平公主次子,幼时即封郢国公拜太中大夫、司礼丞,后转赞善大夫、尚辇奉御,又拜卫尉少卿,加银青光禄大夫,徙燕国公。
景龙四年(710年)六月,唐中宗被安乐公主鸩杀,韦后立温王李重茂为帝,以皇太后身份临朝称制,大肆任用党羽,分握政权,但此时对相王李旦的威望和权势感到惧怕,密谋欲对其不利。六月二十日夜,临淄王李隆基和薛崇简、刘幽求、麻嗣宗、钟绍京等率兵诛杀诸韦和诸武及其党羽。此举使相王李旦威望愈重,并最终在太平公主帮助下取得皇位,是为唐睿宗。薛崇简在这场政治斗争中立下功劳。太平公主本来最喜爱薛崇简这个儿子,但后来却因政治上的不和而经常鞭打薛崇简,因之薛崇简心里对母亲太平公主是怨恨的,但敢怒不敢言。
先天二年(713年)七月,太平公主事败逃入山寺,请求侄儿放自己一条生路。 有说李隆基曾暗示薛崇简,要不要放过太平公主,他也不忍杀小时候最疼他的姑母,想借着表弟薛崇简的关系偷偷放过太平公主,但薛崇简对母亲积怨已深,他也没有为母亲求情,一番义正言辞,李隆基也无奈,下令赐死太平公主。
太平公主被围时,曾向其兄时为太上皇的李旦求助,李旦为其向李隆基求情,未允,遂被赐死。此时,太平公主约五十出头,其诸多儿女中只有薛崇简因平日屡次谏阻其母太平公主而受到责打,被玄宗特免,准许他留任原职,并赐李姓 。
当了污点证人。