来瑱年少时略懂典籍,重视名誉和节操,奋发有大志向。天宝初年(742年),跟随父亲来曜在四镇担任重要官职。天宝十一年(752年),来瑱升任左赞善大夫、殿中侍御史,伊西、北庭行军司马。
天宝十四年(755年),安禄山与史思明起兵造反,史称安史之乱。天宝十五年(756年),朝廷诏令官吏们推举有智谋善决断、才能可以服众的人,左拾遗张镐、萧昕推荐来瑱能决定大事,有抵御入侵的才能。四月二十三日,朝廷任命来瑱担任颍川太守 、招讨使。恰逢来瑱的母亲逝世,来瑱因而免职回家守丧,服丧期间以行孝出名。 不久,太常卿张垍再次推荐来瑱,来瑱从守丧处赶来,朝廷任命他担任汝南郡太守。来瑱还没有上路,便改任颍川郡太守。叛军进攻颍川,当时储备的粮食很多,来瑱修好城墙做准备。叛军来到城下后,来瑱亲手射击叛军士兵,无不应弦而倒。叛军派投降的将领毕思琛招降来瑱,毕思琛是来瑱的父亲来曜过去的部将,在城下跪拜,哭着吊唁来瑱的父亲来曜,来瑱不理,先后俘虏杀死很多叛军。叛军都很畏惧他,称他为“来嚼铁”。 来瑱因功加任银青光禄大夫、代理御史中丞、颍川郡防御使,河南、淮南游弈逐要招讨使。当时鲁炅在叶县战败,退守南阳。朝廷于是调来瑱担任南阳太守,兼任御史中丞,山南东道节度、防御、处置等使以取代鲁炅。不久,嗣虢王李王巨担任御史大夫、河南节度使,于是上奏朝廷说鲁炅正在坚守南阳,就恢复来瑱的旧有官职。叛军围攻南阳数月,很是急迫,来瑱和襄阳节度使魏仲犀合军援救南阳。唐军由于作战不胜,军心动摇。来瑱能安抚训练士兵,军容严整,叛军不敢侵扰。再度调任淮南西道节度使。 至德元年(756年)十二月,永王李璘谋反,来瑱与淮南节度使高适、江东节度使韦陟在安陆会合,结盟誓师讨伐李璘。
至德二年(757年)十月,叛军将领田承嗣在颍川围攻来瑱。叛军败退后,唐肃宗李亨下诏任命来瑱为河南节度使。 不久,朝廷军队收复长安和洛阳,来瑱因功授任开府仪同三司,兼任御史大夫,封爵颖国公,食邑两百户 ,其余官职如故。 十一月,来瑱与张镐、鲁炅、吴王李祗、李嗣业、李奂攻打河南、河东道的郡县,全部收复。只有叛将能元皓占据北海,高秀岩占据大同,还未克复。 乾元元年(758年),来瑱受征召入朝,担任殿中监。
乾元二年(759年),朝廷调来瑱前往河西,出任凉州刺史、河南节度经略副大使。来瑱还没上路,唐军在相州战败,于是朝廷下诏改任来瑱为代理陕州刺史,陕、虢、华等州节度使 ,兼任潼关防御、团练、镇守使。
上元元年(760年),襄州将领张维瑾、曹玠率众作乱,杀死襄州刺史史翙。朝廷调来瑱任襄州刺史,兼任御史大夫,山南东道十州节度、观察、处置使。 来瑱到达襄州后,张维瑾等人投降。
上元二年(761年),来瑱在鲁山打败叛军史思明余部,俘虏叛军首领,接着在汝州作战,缴获马、牛、骆驼。两次战斗,共杀死叛军上万名士兵。 上元三年(762年),唐肃宗命令来瑱前来京师,来瑱乐意待在襄州,其部下也乐意受他管治,于是来瑱便暗示部将官吏上表请求唐肃宗让他留在襄阳。当他到达邓州时,唐肃宗再次命令他回到镇所。唐肃宗得知来瑱的花招后,非常厌恶他。后来荆南节度使吕諲、淮西节度使王仲升等人都说:“来瑱千方百计收买人心,不能留任,”唐肃宗便改任来瑱为邓州刺史,山南东道六州节度使。不久,王仲升和叛军在申州作战,兵败遭擒。起初,王仲升遭围数月,吕諲在江陵生病,当时来瑱身在襄州,非常怨愤王仲升,于是按兵不救。到来瑱率军出发时,王仲升已遭叛军俘虏。来瑱的行军司马裴奰谋图夺取来瑱的位置,多次秘密上表唐肃宗,说来瑱有勇有谋,恐怕日后难以节制,如果现在马上动手,可以一举将他擒获,请求让他率军袭取襄阳,唐肃宗认为这个建议很正确。三月十四日,唐肃宗调任来瑱为检校户部尚书,兼任御史大夫、安州刺史,淮西、河南十五州(一作十六州)节度、观察使,表面上表示对他宠幸重用,实际上是想要除掉他。同时唐肃宗秘密下令任命裴奰担任襄阳、邓州等州防御使以取代来瑱。
上元三年(762年)四月,唐肃宗去世,太子李豫即位,是为唐代宗。同年五月,听说让他前往淮西担任节度使,十分害怕,便假托说:“淮西没有粮食,请等到收麦后再动身前往。”同时暗示将领们挽留自己。唐代宗想息事宁人,于是任命来瑱为襄州节度使、奉义军渭北兵马使 (《资治通鉴》误作山南东道节度使)。
宝应元年(762年)六月,唐代宗秘密下诏让裴奰攻打来瑱。六月十九日,裴奰率领部下二千人(一作五千人)从均州乘船沿汉江而下。到黄昏时分,哨兵报告来瑱,来瑱和众将领商议,副将薛南阳说:“您奉诏命留任,而裴奰率兵强行取代,这是师出无名。他的智谋勇敢都不是您的对手,而且军心不向着他。他如乘我不备,放火夜晚进攻,确实使人担忧。如果等到天亮,就一定能打败他。”六月二十一日,裴奰率军在谷水北岸布阵。来瑱率军迎迎战,询问裴奰率军前来的原因,裴奰回答说:“你不接受朝廷的命令,所以我前来讨伐。如果你接受取代的命令,我自当解甲而归。”来瑱说:“我已经承蒙皇上的恩典,再次留下来镇守襄阳,还有什么要接受替代的呢?”说罢便取出唐代宗的敕令以及告身给裴奰看,裴奰部下士卒都说:“这是假的,我们老远来讨伐罪人,难道空手回去吗?”就争着用箭射过来,来瑱跑到大旗下。薛南阳说:“请您坚守不动。”就率领三百名骑兵作为奇兵,沿着南山,从对方阵后杀出夹攻,将裴奰打得大败,几乎把裴奰的军队消灭殆尽,裴奰自己脱身逃跑。来瑱军队追击,在申口追上裴奰,将他抓获,押送京师。唐代宗判其流放费州,后在蓝田旧驿站赐死。 八月十九日,来瑱入朝承认有罪,请求恕罪,唐代宗因此对他没有疑心,并对他很是优待。 九月初四日,唐代宗任命来瑱为兵部尚书、同中书门下平章事,仍任山南东道节度使 、观察使,并代替左仆射裴冕担任皇陵使(一作山陵使)。 此前,来瑱的行军司马庞充率兵两千人驻守河南,到达汝州时,听说来瑱去世,便率军回来偷袭襄州。左兵马使李昭抵抗庞充,庞充逃往房陵(一作房州)。李昭、薛南阳与右兵马使梁崇义互不买账,梁崇义杀死李昭等人。广德元年(763年)三月初一日,唐代宗任命梁崇义为襄州刺史、山南东道节度留后、御史中丞来代替来瑱。后来,梁崇义给来瑱修建祠堂,四季都去祭祀,避开来瑱的大堂不用,上奏请求按礼改葬 ,唐代宗下诏同意,并恢复来瑱的官职和爵位。