根据西安市政协组织编纂的《西安老街巷》一书介绍，在明、清两代和民国时期，此地有多家中药店，而中药自古讲求“四气五味”，五味指“甘、辛、酸、苦、咸”，故此地以五味什字命名。
在西安市民政局出版的《陕西省西安市地方志》也印证了五味什字得名于中药“五味”，该街道在1966年曾被划入五星街，1972年恢复原名。
此外，《西安老街巷》一书中还提到，此地曾集中了腊汁肉、煮馍、柿子饼和汤圆等旧时期西安的名小吃，甚至调料也集中在这里售卖，五味什字的得名也与美食有关。
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